7. ЧРЕВНА МИКРОБИОТА И ПОВЕДЕНИЕ НА ХРАНЕНЕ
Поведението на хранене и апетитът се регулират от сложна система от централни и периферни сигнали. Периферната регулация включва сигнали за ситост и затлъстяване, докато централният контрол се осъществява от няколко ефектора, включително невропептидергичната, моноаминергичната и ендоканабиноидната системи. Анорексигенните хормони като холецистокинин (CCK), глюкагон-подобен пептид – 1 (GLP-1) и пептид YY (PYY) са произведени от ентероендокринните клетки (EECs) по време на хранене и по пътя на N.vagus достигат до nucleus tractus solitarius (NTS) в главния мозък. От NTS аферентните нерви продължават до arcuate nucleus (ARC) в хипоталамуса, където сигналите за ситост се интегрират със сигналите за затлъстяване, с периферните регулатори лептин и инсулин и няколко хипоталамични входа. Друга мозъчна област, участваща в регулирането на апетита, е PVN, отговорен за производството на анорексигенни пептиди, като тиротропин-освобождаващ хормон (TRH) (Guo et al., 2004), CRF (Krahn et al., 1988; Smith et al., 2001; Uehara et al., 1998) и окситоцин (Lawson et al., 2015). Най-прекият механизъм, чрез който чревната микробиота модулира приема на храна е чрез производството/промяната на апетит- регулиращи хормони. EECs експресират Toll-like рецептори, които се активират при свързване с бактериални продукти (напр, липополизахариди (LPS) и флажелин) и променят секрецията на хормони, регулиращи ситостта и чувството за затлъстяване (Raybould, 2010).
Понастоящем се счита, че различните диетични модели и поведение при хранене оказват критично влияние върху състава на чревната микробиота (Conlon and Bird, 2014; De Filippo et al., 2010; Queipo-Ortuno et al., 2013; Wu et al., 2011); но обратното може също да е вярно. Увеличаването на доказателствата подкрепя концепцията, че съставът и богатството на стомашно-чревната микробиота могат да бъдат отговорни заедно с други фактори за поведението на хранене и апетита (Alcock et al., 2014; Fetissov, 2017; Goyal et al., 2015; Norris et al., 2013). Всъщност симбиотичните микроорганизми, пребиваващи в червата, зависят от поведението на хранене на гостоприемника, за да получат необходимите за растежа им хранителни вещества (Dethlefsen et al., 2007). Чревната микробиота се характеризира със собствена циркадна ритмичност, което означава, че претърпява дневни изменения в състава и при производството на ключови метаболитни медиатори (Leone et al., 2015; Liang et al., 2015; Thaiss et al., 2014; Zarrinpar et al., 2014). Доказано е, че консумацията на висококалорична храна от мишки, въздейства на чревната микробиота, променя функцията на циркадния часовник на бозайниците и периода на локомоторната активност (Kohsaka et al., 2007). Здрави хора и плъхове обикновено показват автоантитела, насочени срещу регулиращи апетита пептидни хормони и невропептиди, което може да има физиологични последици за пътя на глада и ситостта (Fetissov et al., 2008).
Наистина, IgG и IgA автоантитела, насочени срещу лептин, грелин, пептид YY, невропептид Y и други пептиди, регулиращи апетита, са намалени при germ-free плъхове в сравнение с плъхове без конкретен патоген (SPF), като по този начин се отключва промяна в поведенческия резултат (Fetissov et al., 2008). Увеличаващите се доказателства предполагат, че метаболитите като SCFAs, произвеждани от микробиота на дебелото черво, модулират поведението на хранене чрез централни механизми (Frost et al., 2014; Shen et al., 2009; So et al., 2007). В действителност, приемът на хранителни вещества, които избирателно увеличават производството на пропионат в дебелото черво на здрави хора, повлиява поведението на хранене по стриатални пътища, като по този начин предполага ключова роля за пробионат-произвеждащата чревна микробиота (Byrne et al., 2016). Тези полезни ефекти обаче, не са придружени от промени в хормоналните нива на PYY и GLP-1, както първоначално предполагат авторите. Интригуващо, коменсалните бактерии са критичните модулатори на избора на храна (Alcock et al., 2014). Липсата на есенциални аминокиселини в храната на Drosophila melanogaster обикновено предизвиква силен апетит към протеинова храна. Но при наличието на подходящ микробиом не се развива този протеинов апетит, което предполага, че микробиотата е в състояние да медиира отговора на апетита. По- конкретно, видовете чревни бактерии, които потискат апетита към протеин, са Acetobacter pomorum и Lactobacilli (Leitao-Goncalves et al., 2017). В това интригуващо проучване, използващо Drosophila, ролята на хормоналните секрети в медиирането на ефекта от микробните промени сама по себе си не е изследвана.
Изследването на връзката между затлъстяването, поведението на хранене и микробиотвключва използването на добавки, насочени към червата, като пребиотици и пробиотици (Torres-Fuentes et al., 2015, 2017). Наред с други, инулинът, β-глюканът и FOS са ферментиращи въглехидрати, за които е доказано, че модулират чревната микробиота, като увеличават пропорциите на bifidobacteria и lactobacilli в човека (Tuohy et al., 2001). Няколко проучвания съобщават, че модулирането на микробиотната активност с различни не- смилаеми въглехидрати, влияе на апетита (Bird et al., 2010; Daud et al., 2014; Delzenne et al., 2013; Frost et al., 1999; Klosterbuer et al., 2012; Nilsson et al., 2013; Robertson, 2012; Tarini and Wolever, 2010). Съвременно проучване изследва ролята на FOS при мишки, хранени със стандартна храна и при мишки, хранени с два вида храни с високо съдържание на мазнини (едната от които без въглехидрати). В първата група, FOS индуцира увеличаване на общото тегло на цекума, значително намаляване на епидидималната мастна маса и увеличаване на колонния и порталния плазмен GLP-1. В групата, приемаща богата на мазнини и без въглехидрати храна, FOS намалява енергийното усвояване, редуцира увеличаването на телесното тегло , гликемията и епидидималната мастна тъкан, което предполага, че хранителните олигозахариди при определени условия подпомагат ендогенното производство на GLP-1 с благоприятни физиологични последици (Delmee et al., 2006). В скорошно проучване прилагането както на β-глюкан, така и на инулин намалява наддаването на тегло при мишки, хранени с високо съдържание на мазнини (Arora et al., 2012), потвърждавайки оценките на други изследователи (Cani et al., 2004, 2005; Choi et al., 2010).
В друго проучване, прилагането на олигофруктоза при хора с наднормено тегло и затлъстяване е в състояние да предизвика загуба на тегло и да подобри регулацията на глюкозата. Интересното е, че това е свързано с понижаване на нивата на грелин и увеличаване на PYY (Parnell and Reimer, 2009). По същия начин, приемът на храна, телесното тегло и мастната маса са намалени при мъжки плъхове Wistar след прилагане на три различни вида пребиотици (Cani et al., 2004). Установено е също, че микробната ферментация на олигофруктоза повишава ситостта, намалява глада и намалява желанието за приемане на храна при хора (Cani et al., 2006). Въпреки че механизмите, отговорни за тези ефекти, не са напълно разбрани, известно е, че олигофруктозата стимулира освобождаването на GLP-1 (Delzenne et al., 2007), следователно това може да е един от пътищата за полезните ѝ ефекти. Повишената ситост и намаленият глад, причинени от силно ферментирали пребиотици, бяха свързани с промени в плазмените нива на GLP-1 и PYY (Cani et al., 2009).
Друго средство за промяна на метаболитната функция на микробиома са пробиотиците. Няколко проучвания показват, че пробиотичното приложение е в състояние да повлияе на ситостта и поведението на хранене, както и да играе роля при затлъстяване. (Arora et al., 2013; Belguesmia et al., 2016; Delzenne et al., 2011; Forssten et al., 2013). Тук, от невроендокринна гледна точка, ще насочим вниманието върху доказателства, които свързват приложението на пробиотици и съответно състава/стабилността на микробиотите с поведението на хранене. Неотдавна беше показано, че прилагането на някои пробиотични щамове Lactobacillus е в състояние да модифицира нивата на циркулиращите хормони на ситостта, като по този начин повлиява приема на храна при плъхове (Forssten et al., 2013). В неотдавнашно проучване пробиотикът L. rhamnosus CGMCC1.3724 е приложен на затлъстели мъже и жени за период от 24 седмици и е довел до значителен зависим от пола ефект. Всъщност, само при жените загубата на тегло в пробиотичната група е значително по-висока от тази на плацебо групата. Интересното е, че тази загуба на тегло при жените е свързана със значително намаляване на циркулиращите концентрации на лептин (Sanchez et al., 2014). В друго проучване, прилагането на пробиотик VSL#3 при мишки, подтиска покачването на телесно тегло и инсулиновата резистентност чрез модулация на състава на чревната микробиота. В допълнение, VSL#3 стимулира освобождаването на хормона GLP-1, което води до намален прием на храна и подобрен глюкозен толеранс (Yadav et al., 2013). В проучване, проведено върху иракски жени със затлъстяване, консумацията на пробиотици предизвика увеличение на пептида YY, намаляване на грелина и последващо намаляване на телесното тегло (Alajeeli, 2016). Оценява се и влиянието на пренаталната експозиция на пробиотици върху напълняването. Установено е, че L. rhamnosus, прилаган при бременни жени, променя стандарта на наддаване на тегло при първите шест месеца от живота (Luoto et al., 2010), но няма доказателства, че този ефект е медииран от невроендокринния компонент.
7.1. Затлъстяване
Известно е, че няколко фактора допринасят за затлъстяването и метаболитните нарушения, като околната среда, начина на живот, диетата и генетиката (Naukkarinen et al., 2012). Появили се доказателства подкрепят схващането, че промените в състава на чревната микробиoта и/или нейното разнообразие са свързани със затлъстяването и това може да се случи по причинно-следствен начин (Backhed et al., 2004; Ley et al., 2006; Ridaura et al., 2013; Turnbaugh et al., 2009). В забележително проучване, Bäckhed and colleagues доказват, че germ-free мишки имат по-малко обща телесна мазнина от конвенционално отглежданите и че колонизацията на germ-free мишки с цекумна микробиота, добита от конвенционално отгледани животни, води до увеличаване на съдържанието на телесни мазнини и инсулиновата резистентност (Backhed et al., 2004). Освен това, germ-free мишките имат повишено предпочитание и прием на мазнини в сравнение с нормалните мишки. Това е свързано с намалена чревна експресия на петиди за ситост CCK, PYY и GLP-1 (Duca et al., 2012). В същото проучване, germ-free мишките има по-ниски нива на циркулиращи лептин и грелин и променени плазмени липидни метаболитни маркери, показващи енергийни дефицити (Duca et al., 2012). Доказано е, че както затлъстелите хора, така и мишките имат специфичен микробен профил, който е различен от този на слабите хора, като относителният дял на Bacteroidetes намалява при пациенти със затлъстяване. (Ley et al., 2005, 2006). Освен това, микробиомът при обезитас показва увеличен капацитет за кумулиране на енергия от храната – характеристика, която се предава чрез микробна трансплантация. В действителност, колонизацията на germ-free мишки с микробиота от такива със затлъстяване доведе до значително по-голямо увеличение на общите телесни мазнини, отколкото колонизацията с микробиота от слаби бозайници (Turnbaugh et al., 2006). Важно е, че приносът на хормоналната сигнализация в началото на метаболитните промени след фекална трансплантация се нуждае от допълнително изследване. Turnbaugh and colleagues също показаха, че ядрото на чревният микробиом се споделя между слаби или затлъстели близнаци (Turnbaugh et al., 2009), както и много други проучвания потвърдиха спецификата на микробиота при обезитас (Le Chatelier et al., 2013; Million et al., 2013; Ravussin et al., 2012; Ridaura et al., 2013; Ussar et al., 2015). Въпреки това е доказано, че когато затлъстяването е резултат от диетата, чревният микробиом не играе роля за появата на съответния фенотип (Rabot et al., 2016). В кохортно проучване, комбинацията от начин на раждане, индексът на телесна маса на майката преди бременността и приемът на антибиотици в ранна детска възраст повлияват на риска от наднормено тегло в по-късна детска възраст (Ajslev et al., 2011). Няколко други проучвания подкрепят идеята, че приемът на антибиотици по време на детството увеличава риска от затлъстяване, което демонстрира влиянието на състава/стабилността на чревната микробиота върху развитието на обезитас. (Azad et al., 2014; Scott et al., 2016; Trasande et al., 2013). Въпреки, че много проучвания подкрепят ролята на Bifidobacteria за метаболизма на мастните киселини на гостоприемника, разликите между щамовете са важни фактори за модулиране на чревната микробна общност (Wall et al., 2012). Ето защо, повече проучвания трябва да имат за цел изясняване на ролята на специфични щамове на Bifidobacterium в контрола на теглото и затлъстяването (Wall et al., 2012). Циркадните ритми регулират няколко аспекта на физиологията, включително метаболизма и играят критична роля при затлъстяването (Bray and Young, 2007; Froy, 2010). Доказано е, че чревната микробиота допринася за ускореното възстановяване на теглото след диета. Thaiss and colleagues откриха профил на чревна микробиота, който персистира след успешна диета за отслабване при мишки с обезитас и допринася за по-бързото възстановяване на теглото при повторно излагане на фактори, стимулиращи затлъстяването (Thaiss et al., 2016).
7.2.Anorexia nervosa
Anorexia nervosa е сложно психиатрично разстройство, характеризиращо се с аберантно хранително поведение, насочено към поддържане на ниско телесно тегло поради патологичния страх на пациента от напълняване, свързан с промени във възприемането на формата на тялото (Kaye et al., 2009). От невроендокринна гледна точка, няколко проучвания показват, че пациенти с anorexia nervosa имат променени нива на апетит-регулиращите хормони PYY (Germain et al., 2007; Nakahara et al., 2007), лептин (Monteleone et al., 2000) и грелин (Harada et al., 2008; Monteleone et al., 2008). Интерено е също, че CRF (Glowa et al., 1992; Hotta et al., 1986) и окситоцин (Demitrack et al., 1990; Lawson et al., 2011, 2012) също са променени при тях.
В съвременно популационно пручване е показано, че при сравняване на чревната микробиота на пациенти с anorexia nervosa и здрави контроли, алфа-разнообразието е сигнификантно по-ниско в първата група както преди, така и след възстановяването на теглото (Kleiman et al., 2015). Освен това, микробният състав в анорексичната кохорта е свързан с настроението (Kleiman et al., 2015). Наблюдава се увеличение на Methanobrevibacter smithii в чревната микробиота на анорексични пациенти в сравнение с тази на слаби хора (Armougom et al., 2009), докато други изследователи съобщават за намалено разнообразие в микробиотата на пациенти с anorexia nervosa (Morita et al., 2015). Интересно е, че микробиотните нарушения и стомашно- чревните симптоми се наблюдават при пациенти с анорексия, които не са се възстановили след наддаване на тегло и/или нормализиране на хранителното поведение (Mack et al., 2016).
8. ЧРЕВНАТА МИКРОБИОТА И СЕКСУАЛНОТО ПОВЕДЕНИЕ
За разлика от други поведенчески модели, в момента се знае много малко за връзката между чревната микробиота, неврохормоните и сексуалното поведение. През 1959 г. Карлсън и Люшер създават термина „феромони“ и ги определят като „вещества, които се секретират извън индивида и се получават от друг индивид от същия вид, при което те предизвикват специфична реакция, например определено поведение или процес на развитие“ (Karlson and Luscher, 1959). Секс-феромоните са отговорни за сексуалното разпознаване, привличане и поведение при някои видове. Интересни са настоящи изследвания, които предполагат, че чревната микробиота може да играе роля за регулиране на сексуалното поведение (Singh et al., 1990).
Окситоцинът се освобождава от задната хипофизна жлеза, действа и като медиатор на сексуалното поведение (Argiolas et al., 1988; Behnia et al., 2014; Witt and Insel, 1994). Някои доказателства предполагат, че чревната микробиота е в състояние директно да модулира нивата на окситоцин на гостоприемника (Poutahidis et al., 2013; Varian et al., 2017) и затова е интересно да се обмисли дали микробиотата допринася за регулацията на сексуалното поведение.
Предварителните резултати предполагат, че чревните микроби играят ключова роля в сексуалното поведение. Важното е, че досега повечето проучвания се фокусират върху взаимодействията между микробиома и феромоните и ще са необходими повече усилия за изясняване на връзките между чревния микробиом и конвенционалните невроендокринни пътища.
9. ЧРЕВНАТА МИКРОБИОТА И СОЦИАЛНО ПОВЕДЕНИЕ
Общуването е ключов аспект на живота на бозайниците. През последните десетилетия многобройни проучвания се фокусират върху това как се осъществяват социалните взаимодействия между различни видове, а според някои от тях ендосимбиотичните микроби, споделяни в колективния живот, влияят върху развитието на социалното поведение (Lombardo, 2008; Montiel-Castro et al., 2013; Troyer, 1984). Микробиотата е свързана със социалния статус при различни видове, включително Drosophila (Lize et al., 2014; Venu et al., 2014), пчелите (Koch и Schmid-Hempel, 2011), хиените (Theis et al., 2013) ), примати (Tung et al., 2015) и гризачи. Окситоцинът и вазопресинът са невропептиди на хипоталамус-неврохипофизната ос и играят критична роля в социалните взаимовръзки (Meyer-Lindenberg et al., 2011). Както бе споменато по-горе, чревната микробиота е в състояние да модулира нивата на хормона окситоцин ( Erdman and Poutahidis, 2016; Varian et al., 2017), като по този начин потенциално влияе върху социалното поведение. Неотдавнашно проучване показва, че нивата на окситоцин и вазопресин са значително понижени в хипоталамуса на мишки, лекувани с антибиотици в сравнение с нелекувани мишки, което предполага, че чревните микроби са в състояние да модулират активността на тези хормони (Desbonnet et al., 2015). Тези биологични промени са придружени от промени в поведението, включително намалена тревожност и непространствени дефицити на паметта (Desbonnet et al., 2015). Оценена е социалната мотивация и предпочитанията за социални новости при germ-free мишки чрез трикамерен тест за общителност (Yang et al., 2011), който показва, че животните без зародиш са с по-сериозно социално увреждане, което се реверсира чрез колонизация с нормална микробиота (Desbonnet et al., 2014). Чревната микробиота е от решаващо значение за нормално социално поведение при мишки (Buffington et al., 2016). Освен това, поколението на майки, хранени с високо съдържание на мазнини, има по-малко окситоцин имуно-реактивни неврони в хипоталамуса. Това води до социални поведенчески дефицити, медиирани от промени в чревния микробиом на поколението (относителното изобилие е драстично намалено) (Buffington et al., 2016). В същото проучване, прилагането на L.reuteri в питейната вода на децата е успяло да възстанови нивата на окситоцин и да подобри общителността и социалната мотивация.
9.1. Нарушения от аутистичния спектър
Разстройство на аутистичния спектър (ASD) е невроразвиващо разстройство, дефинирано от дефицити в социалното взаимодействие и комуникацията и наличието на ограничени, повтарящи се стереотипни интереси и поведение (NIH, 2017). Понастоящем се знае много малко за невроендокринологията на аутизма, но някои проучвания разглеждат ролята на половите различия в аутистичната симптоматика, по-голямата част от тях показват, че мъжете са по-склонни да развият ASD, отколкото жените. (Baron-Cohen et al., 2011; Pfaff et al., 2011). Тези данни обаче трябва да се тълкуват с повишено внимание, тъй като момичетата са склонни да бъдат по-социално активни от момчетата (Christov- Moore et al., 2014; Connellan et al., 2000), следователно някои леко засегнати жени могат да останат неразпознати. Важно е да се знае, че една от основните характеристики на ASD е социалното увреждане, което предполага, че невроендокринологията на аутизма и социалното поведение може да се припокриват. Както бе споменато по-горе, невропептидите окситоцин (OXT) и аргинин вазопресин (AVP) са ключови медиатори на сложното социално поведение, включително привързаност, социално признание и агресия (Dölen et al., 2013; Heinrichs et al., 2009; Neumann and Slattery, 2016). Също при женски плъхове и мишки OXT е решаващ фактор в социалната когнитивност. Интрацеребровентрикуларното приложение на OXT антагонист при женски плъхове пречи на способността на животните да установяват нормална социална памет (Engelmann et al., 1998). От друга страна, вазопресинът е замесен предимно в типично за мъжете социално поведение, включително агресия, формиране на двойки и в реакция на стрес (Goodson and Bass, 2001).
Три скорошни проучвания, използващи животински модели, базирани на клинично валидирани рискови фактори за аутизъм /излагане на майката(1) на валпроева киселина (VPA)(2), диета с високо съдържание на мазнини(3) и възпаление/, хвърля светлина върху ролята на микробиома в медиирането на промени в поведението, релевантни за ASD (Buffington et al., 2016; de Theije et al., 2014; Hsiao, 2013). In utero излагане на VPA индуцира дефицити в социалното взаимоотношение при мишки и показва трансгенерационно въздействие върху чревната микробиота на поколението. Освен това са налице промени в оценките на социалното поведение (de Theije et al., 2014). Известно е, че моделът на имунна активация на майката (MIA) при мишки показва характеристики на аутизъм и социална увреда. Hsiao et al. показват, че прилагането на Bacteroides fragilis на мишки с MIA е в състояние да облекчи дефицита в комуникативното, стереотипното, тревожното и сензомоторното поведение. Освен това, третирането на наивни мишки с метаболит, който се увеличава при MIA и се нормализира от B. fragilis, води до нарушения в поведението, подкрепяйки идеята, че чревните бактерии оказват решаващо влияние върху него (Hsiao et al., 2013). Неотдавнашно проучване също доказа, че аномалии в поведението на възрастни мъже са резултат на фетално излагане на MIA и се медиират от коменсалните бактерии на майката. Всъщност, предварителното лечение на майки с MIA с антибиотика ванкомицин предотвратява развитието на поведенчески дефицити при поколението (Kim et al., 2017). Изследванията на чревната микробиота при деца с ASD са ограничени по количество и качество; някои от тях обаче посочват различия в състава на микробиоти между ASD и здрави деца (Finegold et al., 2010; Kang et al., 2013; Parracho et al., 2005). За да се намали хетерогенността на откритията и да се засилят те, бъдещите проучвания трябва да увеличат размера на извадките, да стандартизират методите и да оценят релевантно смущаващите променливи сред популациите от ASD. И накрая, ще са необходими допълнителни изследвания за по-добра оценка на ролята на невроендокринната сигнализация в аутистично поведение, медиирано от микробиотата.
10. ЧРЕВНАТА МИКРОБИОТА, УЧЕНЕ И ПАМЕТ
Ученето и запаметяването са сложни процеси, регулирани от специализирани невронни мрежи. Хормоните окситоцин и вазопресин играят основна роля в тази междуневронална комуникация и няколко проучвания показват участието на тези хормони в когнитивните процеси (Bohus et al., 1978; Dantzer et al., 1987; Ibragimov, 1990; Till and Beckwith, 1985). Някои доказателства също така предполагат, че нивата на глюкокортикоидите са свързани с паметта и обучението (Hui et al., 2004; Oitzl et al., 1998; Roozendaal and McGaugh, 1997). Невроендокринните механизми са много важни за подпомагане на когнитивната функция през целия живот (Almey et al., 2015; Lupien et al., 2007; McEwen et al., 2015). Нещо повече, постнаталната чревна микробна колонизация възниква паралелно с когнитивното развитие (Alexeev et al., 2017) и доказателства показват, че колонизацията чрез чревната микробиота влияе върху развитието на мозъка на бозайниците и последващото поведение на възрастните (Diaz Heijtz et al., 2011). Germ-free мишки, със или без излагане на стрес, имат увреждания на паметта, което демонстрира решаващата роля за чревната микробиота за когнитивните функции (Gareau et al., 2011). В същото проучване е показано, че инфекцията с C. rodentium при конвенционално колонизирани мишки е в състояние да генерира дисфункция на паметта, предизвикана от стрес. (Gareau et al., 2011). Нещо повече, предварителното лечение на заразени с C. rodentium мишки с комбинация от пробиотици, съдържащи Lactobacillus, предотвратява предизвикамия от стрес дефицит на паметта и повишените нива на серумния кортикостерон. В друго проучване, приемът на B. breve NCIMB702258, но не и B. breve 6330, значително повлиява състава на мозъчните мастни киселини при мишки, повишавайки нивата на арахидонова киселина (АА) и докозахексаенова киселина (DHA), с потенциални клинични последици, тъй като тези мастни киселини играят важни роли в познавателните процеси като памет и учене (Wall et al., 2012). В допълнително предклинично проучване се наблюдава положителен ефект от пробиотичната добавка върху когнитивните увреждания, предизвикани от диабет при плъхове. (Davari et al., 2013). Ние показахме, че лекуваните с антибиотици подрастващи мишки имат дефицит на непространствената памет и намалени нива окситоцин (в хипоталамуса) в сравнение с нелекувани мишки (Desbonnet et al., 2015). Освен това, прилагането на L. rhamnosus при мишки е в състояние не само да намали стресовия отговор (вж. Раздел 6), но и да подобри паметта за аверзивни стимули и контекст (Bravo et al., 2011), намалявайки нивата на кортикостерон. В друго проучване е доказано, че предизвиканите от диетата промени в бактериалното разнообразие са свързани с промените в паметта и обучението при мишки. (Li et al., 2009). Прилагането на E.coli и последващи изменения в микробния състав на червата при мишки води до нарушаване на паметта. (Jang et al., 2017). Работата в нашата лаборатория показа, че пренаталният стрес при плъхове не само предизвиква забележими промени в състава на чревната микробиота, но и нарушава познавателната функция (Golubeva et al., 2015). Нещо повече, микробните промени, налични при възрастни мишки, могат да бъдат медиатори на нарушена когнитивна работа и поведение, подобно на тревожност, характерно за напредналата възраст (Scott et al., 2017). Наскоро беше показано, че микробиотният състав на бебетата на едногодишна възраст прогнозира когнитивното представяне на 2-годишна възраст, най-вече в областта на комуникативното поведение. (Carlson et al., 2017). Интригуващо открихме, че самостоятелното прилагане на пробиотик B. longum 1714 при здрави мъже-доброволци подобрява пространствената памет, което ссе доказа с електроенцефалографски промени (Allen et al., 2016).
Взети заедно, тези данни подчертават ролята на чревната микробиота както при началните, така и при когнитивните, свързани със стреса промени. Необходима е повече работа за определяне на взаимодействията между невроендокринните системи и микробиома при определяне на тези ефекти (Dinan and Cryan, 2017). Освен това, има все повече доказателства, свързващи микробиома с процесите на стареене и болестта на Алцхаймер. Въпреки, че все още не се съобщава за причинно-следствена връзка между чревните микроби и когнитивния спад при възрастни хора, някои проучвания показват спецификата на основната микробиота при пациенти в напреднала възраст в сравнение с млади субекти (Claesson et al., 2011; Claesson et al. ., 2012), както и в животински модели на стареене. Нещо повече, нито germ- free, нито лекувани с антибиотици мишки с Алцхаймер развиват характерните плаки (Harach et al., 2015; Minter et al., 2016). В светлината на резултатите до този момент е изкушаващо да се обсъди възможността как промените в микробиотата в напреднала възраст могат да модулират възпалителни и хормонални процеси, които действат в мозъка и повлияват когнитивния спад.
11. ЧРЕВНАТА МИКРОБИОТА И ЗАВИСИМОСТИ
Стресът представлява един от основните фактори на чувствителност за развитие на адиктивно поведение и съществени доказателства показват, че оста HPA и кортикостероидите играят решаваща роля в процеса на пристрастяване (Ambroggi et al., 2009; Mantsch et al., 2007a; Yang et al., 2004). Интересно е, че CRF участва в появата / развитието на пристрастяване (Koob, 2010; Sarnyai et al., 2001), но данните не винаги са последователни. Например, показано е, че кокаинът стимулира оста HPA по механизъм, медииран от CRF при мъжки плъхове (Goeders, 1997, 2002) и нивата на CRF и циркулиращия кортикостерон се повишават при спиране на кокаина (Mantsch et al., 2007b). За разлика от тях, шок-индуцираното възстановяван от хероинова или алкохолна зависимост зависи от CRF, но не и от кортикостерона (Le et al., 2000; O’Callaghan et al., 2005; Shaham et al., 1997). По отношение на половите различият при зависимостите, някои изследвания предполагат, че жените са по-податливи от мъжете (Devaud et al., 2003; Festa et al., 2004) и че това може да се дължи на половите хормони (Festa et al., 2004), но са необходими повече изследвания, за да се потвърди тази хипотеза.
Съществува сложно припокриване между невробиологията на зависимостите и прототипните невроендокринни поведения като прием на храна, сексуално и социално поведение. Съществува и нарастваща литература за влиянието на микробиома върху адиктивното поведение. Няколко проучвания показват, че алкохолизмът и кокаиновата зависимост предизвикват промени в състава на чревната микробиота(Leclercq et al., 2014; Mutlu et al., 2009, 2012; Peterson et al., 2017; Volpe et al., 2014; Yan et al. , 2011), докато други предполагат, че тя може да повлияе в известна степен на появата/развитието на адиктивно поведение. Например, добре е установено, че стресът е един от най-важните рискови фактори за развитие на зависимост (Sinha и Jastreboff, 2013), а както е описано в раздел 6, реакцията към стрес се модулира от функционалното състояние на чревната микробиота. Следователно, смущенията в оста черва- мозък и съответно промененият стрес-отговор могат да предразположат човек към пристрастяване. Друг известен рисков фактор е депресията (Polter and Kauer, 2014). Един от основните невротрансмитери, участващи в депресията, е серотонинът (Nemeroff, 2002; Owens и Nemeroff, 1994) и е доказано, че 90% от серотонина в тялото се синтезира в червата (Yano et al., 2015). Следователно, микробиотната модулация на нивата на серотонин може косвено да повлияе на развитието или появата на зависимост. Сега е добре установено, че повечето лекарства, с които се злоупотребява, въздействат на мозъка по централните пътища на допамин (Volkow and Baler, 2015), а чревната микробиота е източник на допамин. Като потвърждение на това, germ-free мишки показват по-ниски нива на допамин в цекума, отколкото мишки без специфичен патоген (specific-pathogen-free) (Asano et al., 2012).
Тези открития предоставят доказателства за връзка между чревната микробиота и функцията на допамин, което може да има като последица развитие на зависимост. Окситоцинът е свързан със зависимостите, а хроничното злоупотреба с медикаменти значително намалява нивата на окситоцин в някои области на мозъка (Elliott et al., 2001; Johns et al., 1997; Sarnyai et al., 1992). Всъщност, индивидуалните различия в нивата на окситоцин може да са отговорни за устойчивостта на гостоприемника и за чувствителността към развитие на злоупотреба с наркотици и алкохол (Buisman-Pijlman et al., 2014). В същото време, предклиничните доказателства предполагат, че окситоцинът може да представлява ново лечение за адиктивни разстройства. (Lee et al., 2016; McGregor and Bowen, 2012). Като се има предвид, че чревната микробиота доказано участва в модифицирането на мозъчните нива на окситоцин (Desbonnet et al., 2015) е логично да се предполага, че чревните микроби могат да играят роля в пристрастяването. Само едно проучване директно свързва чревната микробиота с адиктивно поведение и показва, че промените в чревната микробиота при мишки влияят на поведенческия отговор към кокаина.
Въпреки че данните до момента не са изчерпателни, те предоставят някои доказателства за връзката между чревната микробиота, невроендокринологията и зависимостите. Необходимо са по-нататъшни изследвания, за да се прецени кои други невроендокринни пътища участват в развитието на зависимост и в кои случаи чревната микробиота играе причинна роля.
12. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Нарастващите доказателства предполагат, че чревната микробиота влияе на различни физиологични и поведенчески резултати чрез модулиране на невроендокринните пътища. Производството на хормони и невроактивни метаболити от стомашно-чревния тракт води до централна активация и промени в поведението. Целта на този преглед е да представи и обсъди различни сценарии на поведение, които са свързани до известна степен с измененията на чревната микробиота и невроендокринните пътища. Досега обаче, резултатите са главно от предклинични проучвания и са необходими допълнителни клинични експерименти, за да се изясни по-добре в кои случаи чревната микробиота играе причинно-следствена роля. Нещо повече, бъдещите проучвания трябва отчитат половите различия в поведенческите модели, опосредствани от ендокринните пътища. Интригуващо е твърдението на някои изследователи, че полът на гостоприемника е ключ за вариациите в поведение, свързано със стреса (Bale, 2011; Mueller and Bale, 2008; Shansky, 2009; Shansky et al., 2010) и предвид хормоналните разлики между мъжете и жените, е необходимо по-задълбочено проучване на този аспект. Накрая е важно да се отбележи, че невроендокринната система включва още две оси, а именно хипоталамо-хипофизо-чернодробна ос и оста хипоталамо-хипофиза- пролактин, които не са взети под внимание в този преглед поради липсата на директни връзки с чревната микробиота и/или поведенчески резултати. Въпреки това, имайки предвид експанзивния характер на въздействието на микробиома върху програмирането на всички системи на тялото, вероятно е само въпрос на време, преди той да бъде замесен и в тези оси в допълнение към повлияването на хипоталамуса- хипофизата-щитовидната ос. Изследването на взаимодействията между чревната микробиота и тези невроендокринни оси представлява бъдеща посока за проучване.