Sofia Cussottoa,b, Kiran V. Sandhua, Timothy G. Dinana,c, John F. Cryana,b,*
a APC Microbiome Ireland, University College Cork, Cork, Ireland
b Department of Anatomy and Neuroscience, University College Cork, Cork, Ireland
c Department of Psychiatry and Neurobehavioural Science, University College Cork, Cork, Ireland
Човешкото черво съдържа трилиони симбиотични бактерии, които играят ключова роля в програмирането на различни аспекти от физиологията на гостоприемника за здравето и болестите. Тези чревни микроби също са ключови компоненти на оста черва-мозък, двупосочния комуникационен път между червата и централната нервна система (ЦНС). От друга страна, ЦНС е тясно свързана с ендокринната система, за да регулира много физиологични процеси. Нарастващите доказателства подкрепят идеята, че промените в чревната микробиота и/или манипулациите върху нея също могат да играят решаваща роля в проявата на специфични поведенчески реакции, регулирани от невроендокринните пътища.. В този преглед ще се съсредоточим върху това как чревните микроорганизми взаимодействат с елементи на невроендокринната система на домакина, за да променят поведението му, свързано със стреса, хранителното, сексуалното и социалното поведение, когнитивните функции и пристрастяването.
1. ВЪВЕДЕНИЕ
Нашите черва притежават трилиони симбиотични микроорганизми, които са от съществено значение и са полезни не само за регулирането на физиологията на гостоприемника, но и за правилното развитие на централната нервна система (ЦНС) и мозъчните отговори (Cryan and O’Mahony, 2011; Dinan and Cryan, 2013; Qin et al., 2010). Оста микробиота-черва-мозък е двупосочен път, по който мозъкът регулира дейността на червата и обратно, и тя е критична за хомеостазата на гостоприемника (De Vadder et al., 2014; Dinan and Cryan, 2017; Holzer et al., 2012; Montiel-Castro et al., 2013; Rhee et al., 2009; Sherwin et al., 2017). Предложени са редица различни механизми, за да се обясни как чревната микробиота може да повлияе на мозъка, вкл. ентералната нервна система, вагусовия нерв, възпалителните медиатори, производството на микробни метаболити и невроендокринната система (Dinan et al., 2015; Mayer et al., 2015). Невроендокринните взаимодействия също са критични за регулиране на поведенческите процеси в организма в система на невроендокринна интеграция. Нарастващ набор от доказателства подкрепя идеята, че микроорганизмите, присъстващи в червата, могат да взаимодействат с елементи от невроендокринната система на гостоприемника, следователно да доведат до промени в поведението му. Освен това, чревната микробиота произвежда няколко хормоноподобни метаболити, които навлизат в кръвообращението и действат на отдалечени места и органи, вкл. в мозъка. В този преглед първо ще предоставим описание на невроендокринната система и на оста микробиота-черва-мозък и ще се съсредоточим върху механизмите на влияние на чревната микробиота върху невроендокринната функция. Освен това ще анализираме настоящите научни доказателства за това как чревната микробиота регулира различни поведенчески фенотипове чрез невроендокринна интеграция. Важно е да се отбележи, че тъй като по-голямата част от предклиничните изследвания досега се извършват при мъжки животни, не винаги е възможно да се вземе предвид влиянието на половите различия в невроендокринно медиираното поведение. Взети са под внимание: поведение, свързано със стреса, поведение при хранене, сексуално и социално поведение, познание и пристрастяване (Fig. 1). Те са избрани за този преглед, тъй като е показано, че са модулирани по невроендокринни пътища (Bos et al., 2012; Carter, 1992; Kosten and Ambrosio, 2002; McCall and Singer, 2012; McEwen and Sapolsky, 1995; Murray et al., 2014; Sirinathsinghji, 1987; Smith et al., 2002; Tsigos and Chrousos, 2002b). Ръкописът е организиран в раздели, като всеки от тях съответства на поведенчески резултат и също е описан невроендокринният компонент на всяко поведение.
Fig. 1. Използване на модели на гризачи за оценка на въздействието на оста микробиота-черва-мозък върху поведението на гостоприемника. Невроендокринните пътища медиират поведенческите ефекти, предизвикани от манипулации/изменения на микробиотата на червата. Абревиатура: T-testosterone, OXT-oxytocin, CORT-cortisol (humans) corticosterone (rodents), ACTH-adrenocorticotropic hormone, PYY-peptide YY, GLP-1 glucagon-like peptide 1, AVP-arginine vasopressin.
2. НЕВРОЕНДОКРИННА СИСТЕМА
При наличие на стресов стимул глюкокортикоидите се свързват с минералокортикоидни и глюкокортикоидните рецептори в мозъка. Рецепторите, чувствителни към глюкокортикоиди, се експресират в цялата ЦНС, включително в същите мозъчни региони, участващи в създаването на стрес-медииран невроендокринен отговор (Sapolsky et al., 1984). Доказано е взаимодействието на HPA с имунната система (Leonard, 2005) и с гонадната ос (Viau, 2002). В началото на 90-те години стана ясно, че цитокините и други хуморални медиатори на възпалението са силни активатори на централния отговор на стреса, образувайки аферентен клон на обратната връзка, чрез която имунната/възпалителната система и ЦНС комуникират (Chrousos, 1995a, 1995b). Например, известно е, че трите възпалителни цитокини tumor necrosis factor-α (TNF- α), interleukin-1β (IL-1β) и interleukin-6 (IL-6) активират оста HPA (Chrousos, 1995a, 1995b; Tsigos and Papanicolaou, 1997). Освен това, компонентите на оста HPA могат да потиснат гонадната система, нещо повече CRF може да супресира GnRH (gonadotropin- releasing hormone)-неврони на хипоталамуса (Chrousos et al., 1998).
2.2. Хипоталамо-хипофизо-тиреоидна ос (Hypothalamic–pituitary–thyroid axis HPT)
HPT оста е един от централните регулатори на метаболизма в човешкото тяло. Когато хипоталамусът усети ниски циркулиращи нива на хормоните на щитовидната жлеза [трийодтиронин (Т3) и тироксин (Т4)], той отделя тиреотропин-освобождаващ хормон (TRH). TRH действа върху хипофизната жлеза и стимулира тиреотропните клетки да произвеждат тиреоид-стимулиращ хормон (TSH). TSH от своя страна стимулира щитовидната жлеза да произвежда Т3 и Т4, докато нивата в кръвта се върнат в нормално състояние (Zoeller et al., 2007). Основната част от Т3 обаче се произвежда в периферни органи като черен дроб, мастна тъкан, глия и скелетни мускули чрез дейодинация на циркулиращия Т4. Процесът на дейодинация се контролира от няколко хормона и невротрансмитери, вкл. TSH, вазопресин и катехоламини (Mariotti and Beck-Peccoz, 2000). Тиреоидните хормони регулират хипоталамуса и хипофизата чрез отрицателна обратна връзка. Те също така директно въздействат на метаболизма, сърдечно-съдовата система и развитието. Например, Т3 и Т4 са в състояние да увеличат основния метаболизъм и да предизвикат ефекти върху почти всички телесни тъкани (Hall, 2011). Нещо повече, те влияят на апетита, абсорбцията на вещества (особено глюкоза) и чревния мотилитет. Хормоните на щитовидната жлеза стимулират разграждането на мазнините и също така намаляват нивата на холестерола, като увеличават скоростта на секреция на холестерол в жлъчката (Hall, 2011). Сърдечно-съдовите ефекти на щитовидните хормони включват увеличаване на скоростта и силата на сърдечната дейност, увеличаване на консумацията на кислород и повишаване на активността на митохондриите (Hall, 2011). И накрая, хормоните на щитовидната жлеза е доказано, че са от съществено значение за съзряването на мозъка и неговата дейност през целия живот (Bernal, 2000). Всъщност, заболявания на щитовидната жлеза при възрастни могат да доведат до няколко клинични прояви (Joffe and Sokolov, 1994). Тиреоидните хормони функционират чрез преминаване през клетъчната мембрана и свързване към вътреклетъчните рецептори, наречени „рецептори на хормоните на щитовидната жлеза“ (TR; например TR-α1, TR-α2, TR-β1, TR-β2). Тези рецептори, заедно с ко-репресорни молекули, свързват ДНК региони, наречени „елементи за отговор на тиреоидни хормон“ (‘thyroid hormone response elements’-TREs), локализирани в близост до гени и модулиращи генната транскрипция. Това в крайна сметка води до промени във функцията на клетките (Hall, 2011).
2.3. Хипоталамо-хипофизо-гонадна ос (Hypothalamic–pituitary–gonadal axis HPG)
Оста HPG се състои от хипоталамус, хипофизна жлеза и гонадни жлези. Тази невроендокринна ос играе критична роля в развитието и регулирането на различни процеси в тялото, главно на репродуктивната и имунната система (Corradi et al., 2016). Вариациите в тази система могат да доведат до променена продукция на хормони от яйчниците/тестисите, което води до различни локални и системни ефекти. Хипоталамусът отделя гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH) и в резултат на това гонадотропните клетки na хипофизната жлеза произвеждат лутеинизиращ хормон (LH) и фоликулостимулиращ хормон (FSH). LH и FSH изпращат сигнали към половите жлези и задействат производството на тестостерон и естроген в тестисите и яйчниците. Една от най-важните функции на оста на HPG при жените е да регулира възпроизводството, като контролира матката и овариалния цикъл. (Plant, 2015). При жените положителната обратна връзка между естрогена и LH помага за подготовката на фоликула в яйчника и матката за овулация и имплантация.
Нещо повече, активирането на оста на HPG както при мъже, така и при жени по време на пубертета води до развитието на вторичните полови белези (Plant, 2015). При мъжете FSH и LH стимулират производството на тестостерон, хормон, необходим за нормална сперматогенеза (Huang et al., 2001; Walker and Cheng, 2005). При раждането нивата на FSH и LH се повишават при жените, които имат запас от първични яйцеклетки за целия живот. Високите нива на естроген и тестостерон, освободени от тестисите и яйчниците, инхибират производството на GnRH от хипоталамуса чрез отрицателна обратна връзка (Whirledge and Cidlowski, 2010). Освен това е известно, че секс-стероидите също модулират мозъчната функция, развитието и поведението (Vadakkadath Meethal and Atwood, 2005). Показано е например, че нивата на тестостерон са свързани с про- социалното поведение (Wibral et al., 2012). Както е споменато в Section 2.1, HPG също е свързан и се влияае от оста HPA (Viau, 2002).
2.4. Хипоталамо-неврохипофизна ос (Hypothalamic–neurohypophyseal axis HN)
Задната хипофиза (или неврохипофиза) включва колекция от аксонални проекции, идващи от хипоталамуса, който отделя хормоните окситоцин и вазопресин в неврохипофизните капиляри, откъдето те достигат до системната циркулация (Phelps, 2007). В допълнение към аксоните, задната част на хипофизата съдържа и питуицити, специализирани глиални клетки, подпомагащи съхранението и освобождаването на хормоните (Hatton, 1988). Окситоцинът е пептиден хормон, който има както периферно, така и централно действие, което се медиира от специфични окситоцин G-протеин свързани рецептори. Този хормон е от решаващо значение за стимулиране на отделянето на мляко, маточните контракции по време на раждане и играе ключова роля в няколко типа поведения, вкл. социално разпознаване, свързване на двойки, безпокойство и поведение на майката (White and Porterfield, 2013). Окситоцинът е ключов медиатор на социалната връзка (Carter et al., 1992). При хората окситоцинът е свързан с поведението на родителите и връзката между родителите и бебето. Например, високите нива на ендогенен окситоцин перипартално са свързани с повишена връзка между майката и бебето (Feldman et al., 2007). Особено поради ролята си в медиирането на социалното поведение, окситоцинът е замесен в етиологията на аутизма (Jacob et al., 2007; Wermter et al., 2010). И накрая, голяма част от доказателства свързват окситоцина с регулирането на стреса. При гризачите е установено, че периферните и централни нива на окситоцин се увеличават в отговор на голямо разнообразие от стресови стимули, като условни страхови стимули и сдържаност при стрес (Neumann et al., 2000; Onaka, 2004). При хората е установено повишение на плазмения окситоцин в отговор на няколко типа психосоциални стресори (Hoge et al., 2008; Marazziti et al., 2006; Taylor et al., 2010). Освен това, прилагането на окситоцин при хора може да намали субективната оценка на стреса (Heinrichs et al., 2003), да увеличи парасимпатикусовия сърдечен контрол (Norman et al., 2011) и да намали нивата на кортизол в слюнката (Ditzen et al., 2009; Linnen et al., 2012). Предвид полезните роли на окситоцина в социалните връзки и регулирането на стреса, този хормон може да бъде обещаваща терапевтична цел за психиатрични симптоми (Striepens et al., 2011). Вазопресинът е отговорен за регулирането на задържането на вода в организма. Когато тялото е дехидратирано, вазопресинът се отделя от аксонните терминали в задната част на хипофизата и предизвиква задържане на вода в бъбреците, като по този начин концентрират урината и намаляват нейния обем (Sands et al., 2011). В допълнение към тази периферна функция, вазопресинът в мозъка действа съвместно с CRF за модулиране освобождаването на кортикостероиди от надбъбречната жлеза в отговор на стрес, особено по време на бременност и лактация при бозайници (Goland et al., 1991; Ma et al., 2005; Toufexis et al., 1999).